Depuis leur première découverte en 1840, leur dénomination en 1898 et leur analyse structurelle dans les années 1950, les mitochondries ont fait l’objet d’une attention considérable de la part du biologiste cellulaire. Leur fonction normale est essentielle à la survie de la cellule. Elles abritent de nombreuses voies biochimiques cruciales, et en particulier sont responsables de la génération d’ATP par phosphorylation oxydative.
Plus récemment, les mitochondries ont montré un rôle crucial dans la médiation des voies de la mort cellulaire apoptotique. L’identification et la caractérisation de l’ADN mitochondrial et l’utilisation de cette molécule dans les études de migration ont été particulièrement intéressantes.
L’identification des maladies humaines héritées de la mère a prédit la découverte de mutations de l’ADN mitochondrial causant une pathologie humaine.
Depuis la première description des mutations de l’ADN mitochondrial causant l’opthalmaplegie externe progressive chronique et le syndrome de Kearns Sayre en 1988, plus de 100 mutations différentes de l’ADN mitochondrial sont maintenant associées à diverses maladies humaines. Ceux-ci représentent un spectre clinique énorme, et les études épidémiologiques ont suggéré que les mutations de l’ADN mitochondrial peuvent être l’une des causes les plus communes de maladie neurologique héréditaire.
Ce texte sert de pont entre la science mitochondriale de base et la pathologie mitochondriale. Une connaissance adéquate de la structure et de la fonction mitochondriale est fondamentale pour comprendre la contribution de la dysfonction mitochondriale à l’étiologie et à la pathogenèse des maladies. La base de ces pages repose donc sur d’excellentes contributions sur la phosphorylation oxydative de l’ADN mitochondrial, le métabolisme intermédiaire et le transport mitochondrial.
Notre appréciation de l’ampleur de la pathologie mitochondriale englobe maintenant les troubles de la chaîne respiratoire primaire et secondaire. Les troubles primaires comprennent toutes les encéphalomyopathies mitochondriales archétypales provoquées par des mutations de l’ADN mitochondrial, ou des mutations de gènes nucléaires codant pour des sous-unités de la chaîne respiratoire. Le sujet des troubles de la chaîne respiratoire secondaire est complexe, mais comprend des maladies importantes telles que l’ataxie de Friedreich, la maladie de Wilson, la paraplégie spastique héréditaire et la déficience en cytochrome c oxydase causée par des mutations génétiques nucléaires affectant l’assemblage et la stabilité de l’ADN mitochondrial ou de l’holoprotéine. Ces maladies représentent des exemples de mutations affectant les protéines mitochondriales non mitochondriales ou non mitochondriales qui entraînent une dysfonction mitochondriale secondaire.
Il y a de plus en plus d’exemples de toxines environnementales qui causent des anomalies mitochondriales. Ceux-ci attirent une attention particulière, car les agents environnementaux peuvent contribuer à certaines maladies humaines via une voie mitochondriale. Plusieurs toxines mitochondriales sont utilisées comme outils pour modéliser des maladies humaines in vitro et in vivo. Ceux-ci ont été particulièrement importants et pertinents pour certaines maladies neurodégénératives, y compris la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington. Ici, la contribution de la dysfonction mitochondriale à l’étiologie et à la pathogenèse demeure incertaine. Ceci est particulièrement vrai pour la maladie d’Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique. Les sections séparées sur ces sujets reflètent les preuves des anomalies mitochondriales, mais discutent également dans une approche équilibrée comment ces défauts peuvent survenir.
Plusieurs modèles génétiques de la maladie mitochondriale sont maintenant disponibles et ceux-ci incluent à la fois des défauts génomiques mitochondriaux et nucléaires. Les raffinements dans la technologie transgénique amélioreront sans aucun doute notre capacité à modéliser les mutations du génome mitochondrial.
Enfin, bien que ce texte porte essentiellement sur la chaîne respiratoire, plusieurs progrès importants ont été réalisés dans la pathologie de la bêta-oxydation, qui se reflètent dans une section remarquable sur ce sujet.
Le vieillissement a été suggéré pour être la maladie mitochondriale la plus commune de tous! Il existe de nombreuses preuves que les mutations de l’ADN mitochondrial et le dysfonctionnement mitochondrial sont plus fréquents dans la sénescence. La pertinence de ces observations pour le dysfonctionnement cellulaire ou le vieillissement lui-même est un sujet important et est couvert dans une excellente section qui complète ce texte.